| Journal: | Journal of the Mexican Chemical Society |
| Database: | PERIÓDICA |
| System number: | 000414729 |
| ISSN: | 1870-249X |
| Authors: | Robles, Juvencio1 Bahena, Luis1 Cervantes, Carlos1 Soto Arredondo, Karla J1 Martínez Alfaro, Minerva1 Zarco, Natanael1 García Revilla, Marco A1 Alcaraz Contreras, Yolanda1 Palma Tirado, Lourdes2 Vázquez, Miguel A1 |
| Institutions: | 1Universidad de Guanajuato, División de Ciencias Naturales y Exactas, Guanajuato. México 2Universidad Nacional Autónoma de México, Instituto de Neurobiología, Juriquilla, Querétaro. México |
| Year: | 2017 |
| Season: | Oct-Dic |
| Volumen: | 61 |
| Number: | 4 |
| Pages: | 297-308 |
| Country: | México |
| Language: | Inglés |
| Document type: | Artículo |
| Approach: | Experimental, aplicado |
| Spanish abstract | Based in a general structural pharmacophore model of suberoylanilide hydroxamic acid (commercially known as Vorinostat©), we synthesized a series of new pyrrolo[3,4-c]pyrrole hydroxamic acid derivatives, 9a-c, to be tested as candidates for anti-cancer drugs. The evaluation of their possible biological activity was assessed in two ways: a) computational characterization from molecular calculations and quantum reactivity descriptors and b) biological assays. Molecular docking and density functional theory calculations were performed to assess the binding properties of our newly synthesized pyrrolo[3,4-c]pyrrole hydroxamic acid derivatives, employing as the biological target the histone deacetylase isoforms available in the protein data bank. Furthermore, to characterize the effect of changing the functional groups that we varied while designing our drug model, and to improve the assessment of the binding energy, conceptual density functional theory reactivity descriptors were calculated to rationalize the capability of the new drugs to interact with the histones active site. Our findings show that the newly synthesized derivative, 9c, display the best energetic coupling with the biological target and the more favorable values of the density functional theory descriptors to interact with the active site. The biological assay of the anti-cancer drug candidates was done using three different techniques: i) anti-proliferative activity on two breast cancer cell lines; ii) Histone H3 acetylation; and iii) DNA damage. Docking studies were performed on histone deacetylase enzymes. The biological function of these enzymes is the deacetylation of histones. We analyze the level of histone acetylation in two cell lines. The computational findings are in good agreement with the biological evaluation. Our main contribution is that one of our newly synthesized derivatives, 9c, performs better than the commercial reference suberoy |
| English abstract | Basados en el modelo farmacofórico del ácido suberoilanilida hidroxámico (comercialmente conocido Vorinostat©), sintetizamos una serie de nuevos derivados de ácidos hidroxámicos pirrolo[3,4-c]pirrol, 9a-c, para ser evaluados como candidatos a fármacos anticancerígenos. La evaluación de su posible actividad biológica se hizo desde dos enfoques, a) caracterización computacional mediante acoplamientos moleculares y el cálculo de descriptores cuánticos de reactividad, y b) ensayos biológicos. Los cálculos de acoplamientos moleculares y de funcionales de la densidad fueron realizados para evaluar la capacidad de unión de los nuevos derivados de ácidos hidroxámicos pirrolo[3,4-c]pirrol, con el blanco biológico de las isoformas de las desacetilasas de histonas utilizadas y que fueron obtenidas del protein data bank. Además, para entender el efecto del cambio de grupos funcionales en el diseño de nuestro modelo de fármaco, y para incrementar la energía de unión, se calcularon descriptores de reactividad de la teoría de funcionales de la densidad conceptual, para racionalizar la capacidad de las nuevas moléculas de acoplarse al sitio active de las histonas. Encontramos que la nueva molécula sintetizada 9c, presenta el mejor acoplamiento energético con el blanco biológico y los mejores valores de los descriptores de funcionales de la densidad para interactuar con el sitio activo. Los ensayos biológicos de la actividad anticancerígena de las moléculas candidatos a fármacos se llevó a cabo usando tres técnicas distintas: i) actividad antiproliferativa en dos líneas celulares de cáncer de mama, ii) acetilación de la histona H3 y iii) daño al ADN. Los estudios de acoplamientos moleculares se realizaron en enzimas histonas desacetilasas. La función biológica de estas enzimas es la desacetilación de las histonas. El nivel de acetilación de histonas se analizó en dos líneas celulares. L |
| Disciplines: | Química, Medicina |
| Keyword: | Química farmacéutica, Oncología, Anticancerígenos, Acoplamiento molecular, Acido hidroxámico pirrolo [3,4-c]pirrol, Actividad antiproliferativa, Inhibidores enzimáticos, Histona deacetilasa, Bioensayos |
| Keyword: | Chemistry, Medicine, Medicinal chemistry, Oncology, Anticarcinogenic agents, Molecular docking, Pyrrolo[3,4-c]pyrrole hydroxamic acid, Antiproliferative activity, Enzymatic inhibitors, Histone deacetylase, Bioassays |
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